Evidências dos primeiros seres humanos são encontradas no Parque Nacional Kruger datando até 1.500.000 a.C. O povo San também existia na região cerca de 100.000 a.C. No ano 200 d.C., os primeiros povos falantes de Nguni, procurando mais pasto para seu gado, migraram para o sul até a região e expulsaram os San. Em 800 d.C. os árabes começaram a atacar a região em busca de escravos, utilizando os portos de Moçambique. Uma civilização também surgiu nas regiões do norte do parque. Eles construíram a Fortaleza de Pedra de Thulamela, que ficou ocupada entre 1250 e 1700 d.C. Eles também extraíram minério de ferro de até 200 minas, convertendo o minério em ferro para o comércio.
O primeiro europeu (que se tem registro) a explorar o que hoje é a região do Parque Nacional Kruger foi Francois de Cuiper, que liderou uma expedição da Companhia Holandesa das Índias Orientais vinda da Colônia do Cabo em 1725. No entanto, a expedição foi atacada por tribos locais perto de Gomondwane e bateu em retirada.
Por volta de 1838, expedições Voortrekker lideradas por Louis Trichardt e Hans van Rensburg exploraram a Baixo Veld, e posteriormente rotas de caravana foram estabelecidas entrando e saindo da região do Kruger.
A primeira descoberta de ouro ocorreu em setembro de 1873, em Pilgrim's Rest, e depois em 1881, em Barberton. Caçadores de riquezas correram para a savana, as esperanças de encontrar ouro superando o medo de leões, crocodilos e da malária. Isso iniciou o radical declínio do número de animais selvagens na região devido à caça e o comércio de chifres e peles de animais.
Em 1895, Jakob Louis van Wyk apresentou no Volksraad (antigo parlamento) da antiga República da África do Sul uma proposta para criar a reserva de animais que se tornaria o Parque Nacional Kruger. A proposta, apresentada em parceria com outro membro do Volksraad chamado R. K. Loveday e aceita para discussão em setembro de 1895 pela maioria de um voto, resultou na proclamação, feita por Paul Kruger, presidente da República de Transvaal, em 26 de março de 1898, de um "Parque Governamental de Vida Selvagem." Posteriormente, este parque ficaria conhecido como a Reserva de Animais Sabi, expandida para se tornar o Parque Nacional Kruger em 1926.
Em 1912, uma linha férrea foi construída pela reserva. Stevenson-Hamilton (um major britânico que se tornou o primeiro diretor do Parque Nacional Kruger) utilizou-a com sucesso para fazer os turistas pararem para um almoço. Em 1916, uma comissão do governo foi nomeada para avaliar o futuro das reservas. Em 1926, em um ato de reconciliação, a administração britânica rebatizou oficialmente as reservas em homenagem a Paul Kruger e as declarou o primeiro Parque Nacional da África do Sul.
Em 1927, o parque foi aberto ao público com uma taxa de entrada de £1. Após a proclamação do Parque Nacional Kruger em 1926, os três primeiros carros de turistas entraram no parque em 1927, passando para 180 em 1928 e 850 em 1929. Warden James Stevenson-Hamilton se aposentou em 30 de abril de 1946, depois de 44 anos como diretor do Parque Nacional Kruger e seu predecessor, a Reserva de Animais Sabi. Hoje, o Kruger recebe mais de um milhão de visitantes por ano.